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东京药物研讨所建成基于自动化膜片钳技能的h

发布时间:2019-10-08 09:11编辑:美高梅4858官方网站浏览(53)

    药物hERG毒性评价是药物成药性早期评价的重要方面之一,也是药物心脏安全性评价的关键指标。针对hERG通道的毒性检测已成为新药研发的必需和先决的条件,是新药申报的必要资料。在先导化合物发现、候选药物确定等药物开发早期阶段检测hERG毒性可有效降低药物研发成本,提高成功率。为更好的开展hERG毒性评价,上海药物所神经药理学研究国际科学家工作站在已有的基于荧光的高通量筛选技术和传统膜片钳技术的基础上,引进具有世界先进水平的全自动膜片钳设备,将其成功用于hERG毒性评价,建成了针对药物研发不同阶段的hERG毒性评价完整体系,可满足化合物优化、候选药物确定及新药申报的不同需求。

    5月6日,《美国科学院院刊》在线发表了上海药物研究所神经药理学研究国际科学家工作站有关药物靶标选择性的研究成果,该项研究突破了通常认为的化合物与靶标蛋白结合与否决定药物选择性的理论。针对靶标的药物发现是目前药物发现的重要手段。药物靶标蛋白通常具有不同亚型,亚型之间有较高的同源性,不同亚型的分布可能具有组织或细胞特异性,因此药物分子的亚型选择性是影响药效和副作用的关键因素。选择性的高低是衡量候选药物成药性的重要指标,追求高亚型选择性成为药物发现的重要目标之一。一般认为,药物的选择性是由其与靶标蛋白结合与否决定的。然而,该项研究显示小分子化合物的亚型选择性直接受胞内信号通路调节,与细胞膜磷脂的水平密切相关。

    传统膜片钳技术通过特制的玻璃管吸附于细胞表面,形成高阻抗千兆欧封接,可精确记录离子通道介导的电流的变化,被认为是研究离子通道的“金标准”,但其对操作人员的技术要求较高,通量低,无法满足目前药物研发对hERG毒性评价的大量需求。工作站引进的丹麦Sophion公司生产的Qpatch 16X,使用与传统膜片钳类似的玻璃制芯片,可形成千兆欧封接,在精确测量的前提下实现了高通量检测,每次可同步检测16个细胞。工作站开展hERG毒性评价的团队成员有十年以上的电生理工作经验,从事hERG毒性评价超过五年,经验丰富。工作站的hERG评价采用基于GLP规范的标准流程,各项指标达到或超过新药申报要求的标准。为更好的为药物研发工作提供支撑,工作站hERG评价体系面向所内外科研机构和药物研发企业提供测试服务,目前已完成包括德尼替丁等一类新药在内的数百个化合物检测,出具的检测报告获得中国FDA的通过。

    KCNQ钾通道共有5个亚型,其中KCNQ2-5主要表达在神经系统,介导一种称为M-电流的钾离子流,在神经系统兴奋性的调节中起关键作用。Retigabine和ZnPy均为KCNQ通道的激动剂,但其亚型选择性不同,其中Retigabine于2011年被批准作为抗癫痫药物上市。该项研究发现这两种激动剂的亚型选择性与细胞膜二磷酸磷脂酰肌醇水平直接相关。生理水平PIP2情况下,KCNQ3对Retigabine敏感而对ZnPy不敏感;但是当PIP2耗竭后,KCNQ3表现出对ZnPy的敏感性,却不再对Retigabine敏感。PIP2是最重要的膜磷脂之一,其水平可被多种受体-胞内信号通路调节,炎症等病理情况也影响PIP2水平。膜磷脂对包括离子通道在内的众多膜蛋白的功能均有影响,因此膜磷脂调控药物亚型选择性的发现对相关药物的研发和应用有重要的指导意义。

    其它两种hERG筛选技术技术请见工作站网址:

    上海药物所神经药理科学家工作站组建于2011年7月,目前已建立起较完备的以离子通道为靶点的药物筛选和发现体系。离子通道也是药物安全性评价的重要靶点,工作站建立的基于荧光、全自动膜片钳和手动膜片钳的hERG通道评价技术已成功运行,已检测了包括一类新药在内的数百个化合物。该项研究的第一作者为上海药物所研究生周平正,是在工作站科学家利民和高召兵博士指导下完成的。该项研究获得国家重大科学研究计划的资助。 全文链接:

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