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上海巴斯德所科研人员参与H7N9研究,内地首次从

发布时间:2019-10-08 09:11编辑:美高梅4858官方网站浏览(166)

    尽管人们早已知道,禽类H7N9甲型流感病毒广泛存在于全世界,但此次是首次发现了感染人的病例。病例发生后,中科院上海巴斯德研究所积极参与由中国疾控中心牵头组织的、多家单位合作开展的对H7N9的研究。4月12日,他们完成的关于新型人感染H7N9病毒的研究结果在国际医学权威学术期刊《新英格兰医学杂志》在线发表。上海巴斯德所病原诊断中心郝沛研究员主要参与了此项研究中的基因组数据分析工作。

    活禽市场是人感染禽流感病毒的重要来源之一。近日,中国疾病预防控制中心病毒病所联合江西省疾控中心在Arch Virol杂志上发表题为《Identification of a novelreassortant A virus in live poultry markets in Poyang Lake region, China》的论文,研究首次在江西省南昌市鄱阳湖区分离鉴定了一株新型重配H9N6流感病毒。与以往报告的H9N6不同,JX-H9N6起源于2014年H9N2和H6N6两种病毒的重组,虽然该H9N6病毒显示为低致病性特征,但是其HA、PB1、PA、M和NS蛋白存在多个可增加哺乳动物的传播力和毒力的突变。目前,H9N2和H6N6 禽流感 均广泛分布在家禽中并有助于产生新的重组病毒并造成人类感染,本研究再次强调了加强禽类监测对早期预测人类感染的重要性。

    2013年3月上海以及安徽地区的3名患者均出现发烧、咳嗽及呼吸困难等症状,其中两位有家禽接触史,并最终导致3名患者死亡。研究人员通过检测病人的呼吸道样本并排除了其他呼吸道病毒的可能后,最终证实造成此次感染的元凶来自一种新型的重组流感病毒,即H7N9。这表明,在经历了进化重组之后,一种新型的重组H7N9病毒已经获得了引起人类下呼吸道感染的能力。

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    测序分析显示H7N9病毒8个基因片段中,六个内部基因起源于禽流感 H9N2 病毒。其中,在安徽和上海的一个病人感染病毒中,血凝素HA基因在其226号氨基酸位点上发生了一个Q226L的突变,但未能在另一个上海病人样本中发现,该突变通常被认为在流感病毒从只能感染禽类到能够感染人类的过程中起重要作用。同时,这三名患者感染的病毒中,HA基因的160号氨基酸位点均有一个T160A的突变,而且,氨基酸神经氨酸酶 秸秆区域存在5个氨基酸的缺失,这可能与H7N9病毒的致病性相关。

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    流感病毒属于正黏病毒科流感病毒属,为单负链分节段具有包膜结构的RNA病毒。流感病毒具有广泛的宿主范围,可同时感染哺乳动物和鸟类等。根据其表面蛋白血凝素蛋白HA和神经氨酸酶NA的抗原性差异,可分为至少18个H亚型和11个N亚型。到目前为止,除了H17N10和 H18N11病毒只在蝙蝠中检测到外,所有其它HA和NA亚型均在禽类中有报道。流感病毒的分段RNA基因组与RDPR聚合特点使其非常容易通过突变或重组逃逸宿主免疫系统。

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    禽类尤其是水禽,是禽流感病毒的天然宿主。禽流感病毒可以偶尔"跳跃",越过寄主屏障感染哺乳动物人类。人类通常没有预先存在的免疫力禽流感。禽流感传染给人一般导致温和或无症状感染,只有少数亚型领先严重肺炎甚至死亡。在历史上已知的可感染人类的禽流感病毒有H5N1, H5N6, H6N1, H7N2, H7N3, H7N7, H7N9, H9N2, H10N7和H10N8。

    H9N2禽流感目前普遍存在家禽和野鸟中,该病毒于1966年首次报道,1994年在中国广东省的一个养鸡场中检测到,此后,H9N2禽流感病毒偶尔通过物种屏障感染哺乳动物和人类。1999年,中国学者成功从有流感样症状的患者中分离出一种 H9N2病毒,2003年,中国又报道了17例人感染H9N2禽流感病例,此外,研究显示,2013年人感染的H7N9和H10N8中的六个内部基因也源自H92禽流感,云南及广东省的H5N6病毒的监测也证明了其内部基因病毒已逐渐被H9N2病毒内部基因替换,从而促进了H9N2在家禽中的传播。

    自2009年以来,国家流感中心就在全国31个省市自治区的活家禽市场和野生鸟类栖息地进行了采集样品和禽流感病毒监测。位于中国省江西的鄱阳湖是亚洲的候鸟一个主要的聚集地,这一地区的居民鸟类和候鸟增加了禽流感病毒的传播和重组。本研究则首次在鄱阳湖地区鉴定发现了一种新型重组H9N6流感病毒。

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    Potential origin of the JX-H9N6 virus.

    1、一种新型重配H9N6流感病毒的分离与鉴定

    研究者从2014年3月-12月之间于鄱阳湖地区11个活禽市场中收集的683份样本中分离得到429株病毒,包括159株H9N2,47株H5N6,33株H6N6,20株H7N9,4株H3N2,4株H5N8,3株H4N2,3株H4N6,2株H11N3,1株H7N2,1株H9N6以及90个混合感染样本。

    H9N6是从2014年4月22日江西省南昌市新建县活禽市场的粪便样本分离得到,病毒被命名为A/Environment/Jiangxi/24429/-2014,以下简称 JXH9N6。JX-H9N6 全基因组序列已提交到GISAID数据库,对应的序列号为EPI861128至EPI861135。JX-H9N6在MDCK和A549细胞中的TCID50分别为10 5.75/mL和10 6.3/mL,EID50为10 10.5/mL。

    2、新型重配H9N6流感病毒序列特点与系统进化分析

    全基因组序列分析结果显示,JX-H9N6的PB2、PA、HA和MP与2013–2014浙江省H9N2分离株相似度高达99%,NS与A/Zhejiang/DTID-ZJU01/2013,PB1与A/chicken/Jiangxi/13537/2014同源性最高,NA和NP与江西省 2014年分离的H10N6病毒株的同源性最高。

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    与此相比,JX-H9N6与其他H9N6病毒的HA相似性仅有75.6–95.3%,NA的相似性仅有81.5–86.5%。

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    对8个片段进行贝叶斯共进化分析结果表明,JX-H9N6病毒与早期报道的H9N6病毒不同,表明JX-H9N6最早来自A/chicken/Jiangxi/-19426/2014-like H9N2和H6N6流感病毒的重配,重配时间发生与2014年的1月和3月。

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    3、宿主特异性的特征标记、受体结合特点与致病性分析

    表3综述了JX-H9N6病毒的宿主特异性、受体结合特点与致病性特点。

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    JX-H9N6的HA裂解部位仅包含一个单一的碱性,表明该病毒是一个低致病性禽流感。JX-H9N6的HA中Q226L替换表明病毒的增加α2,6 与唾液酸受体的结合与促进哺乳动物之间的传输能力。

    JX-H9N6的HA蛋白含有七个N-糖基化位点:分别位于21, 73, 128,289、296、304和483。但是JX-H9N6却缺乏所有6株早期报告的H9N6共有的210位可能的糖基化位点,与2012年以来从鸟类和人中分离出来的H9N2最相似,210位置的N-糖基化部位的损失的功能需要进一步研究。

    此外,JX-H9N6在NA蛋白质茎部位置含有11个氨基酸删除,表明病毒已成为很好地适应陆禽。然而,PB2蛋白627和701分别保持E和D。PB1蛋白的L13P和L473V替代以及PA蛋白的K356R置换均有可能增加病毒的聚合酶活性、复制效率和在哺乳动物中的毒力。M1蛋白N30D和T215A替换以及NS1蛋白A/P42S和T/D/V/R/A127N的替代有可能会增加其在哺乳动物中毒力,此外,M2蛋白中还存在金刚烷胺的抗性替代S31N。

    4、静脉致死性指数试验

    接受静脉注射JX-H9N6病毒或对照病毒注射的在在10天观察期间均为显示流感感染的症状,表明JX-H9N6 病毒是低致病性禽流感。

    1、关于H9N6禽流感的报道很少,首个H9N6病毒于1977年在中国香港特别行政区被发现。此后分别于1988年在美国、2006年在越南、2010年、2013和2014在斯洛伐克的禽流感监测中有报道。目前,这是首次中国大陆发现H9N6病毒的报道,也是首次将从鸡分中分离出来H9N6的报道。

    2、系统进化分析表明,JX-H9N6和以前报道的H9N6病毒没有密切联系,是一种H9N2和H6N6重组病毒株。分子年代分析表明,JX-H9N6起源于H9N2和H6N6病毒的重组,可能发生2014年1月-3月之间。如其他研究报告所述,同期H6N6也提供其N6基因给其他流感病毒亚型,导致H3N6、H5N6和H10N6病毒的出现。

    3、H9N2在世界范围内的家禽和野禽中广泛分布,该病毒被认为是最有可能在人类中引发下一次流感大流行的候选者,主要原因:一方面由于其在1998年以来引起了人类的感染并从2013年以来在禽类中的不断增加,另一方面,H9N2病毒内部基因在各种禽流感病毒具有贡献,包括中国自2013年发现的人感染H7N9、H10N8、H5N6等,而H9N2和H6N6病毒在中国家禽中又广泛存在。为此,本研究强调了H9N2和H6N6可能会成为新型重配病毒库。

    4、虽然JX-H9N6 为低致病性禽流感,但是一些突变位点的存在,包括HA蛋白的Q226L以及其它内部基因的突变,都提示病毒获得了在哺乳动物细胞中的复制能力。此外,NA茎部区域11个氨基酸的删除可能有助于帮助这些H9N6病毒适应陆禽。

    中国活禽市场缺乏生物安全措施导致了活禽市场各种禽流感病毒传播和累计,根据“基因调频”理论,家禽种类混合的养殖会促进流感病毒的种间传播和重组。近年来,中国报告几种新型重组病毒引起的人类感染如H5N6、H7N9和H10N8病毒。因此,持续监视、严格的动物检疫和先进的生物安全措施,包括隔离期间家禽养殖和销售在中国是至关重要的。

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