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美国芝加哥大学与上海药物所表观遗传合作研究

发布时间:2019-11-01 21:49编辑:美高梅4858官方网站浏览(71)

    美国芝加哥大学化学系何川课题组与药物所蒋华良课题组合作,针对胸腺嘧啶DNA糖苷化酶及细菌转录因子AgrA在表观遗传与转录调控中的作用开展研究,取得较好进展。研究论文分别于2012年2月及2012年5月在线发表在《Nature Chemical Biology》及美国科学院院刊《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

    我校与清华大学研究团队共同发表表观遗传学领域重要研究成果

    在针对胸腺嘧啶DNA糖苷酶(Thymine-DNA glycosylase, TDG)底物选择性机制的研究中,两个课题组研究人员综合运用化学生物学,理论模拟等手段,阐明了TDG选择性切除DNA分子中被修饰的嘧啶碱基的分子机制。TDG能选择性剪切由TET蛋白催化5-甲基胞嘧啶氧化产生的5-醛基胞嘧啶及5-羧基胞嘧啶,继而启动下游DNA剪切修复(BER,base-excision repair)通路,将5mC还原成未修饰的胞嘧啶。然而TDG如何在众多正常的胞嘧啶及5-甲基胞嘧啶中选择性切除5caC和5fC的机制并不明确。何川教授课题组通过生物实验发现TDG对于含有不同修饰胞嘧啶的DNA结合能力有显著不同,其与含有5caC和5fC的DNA结合能力最强,而与含5hmC,5mC及正常胞嘧啶的DNA几乎不结合。蒋华良课题组成员从计算生物学的角度出发,根据何川课题组解析得到的TDG与5caC的复合物晶体结构,开展了分子动力学模拟与结合自由能计算研究。通过计算发现,TDG活性口袋的Ile139可以和5caC形成较强的氢键相互作用,而同5mC和正常胞嘧啶不存在此相互作用。另外,TDG活性口袋中的His151,Tyr152同5caC的5位羧基存在很强的极性相互作用,而与其它修饰的胞嘧啶如5mC和5hmC相互作用较弱。因此可以认为TDG的活性口袋能选择性的结合5位具有负电性取代基的底物,如5caC或5fC。研究结果为进一步阐明TDG在表观遗传调控中扮演的作用提供了重要线索。


    在转录因子AgrA调控机制的研究中,两个课题组进一步合作,阐明了细菌转录因子AgrA的DNA结合域中分子内二硫键的开关在群体感应agr信号系统中发挥的重要功能。何川课题组前期研究发现,在氧化信号刺激下,AgrA结构中C199和C228会形成分子内二硫键,导致AgrA与DNA的解离。蒋华良课题组成员从计算生物学角度出发,运用分子动力学模拟等手段从分子水平揭示,二硫键的形成引起的空间位阻效应是破坏AgrA与DNA的结合的重要原因。同时,C199S的突变不会影响蛋白结构的稳定性,而C228S的突变破坏了DNA结合域的三维结构,暗示C199主要负责氧化感应,而C228对于维持蛋白结构的稳定性至关重要。模拟结果与相关突变实验结果相吻合,证实了氧化感应是agr群体感应信号系统中的一个重要组分,细菌通过这种功能调节,可以有效缓解由其自身代谢或宿主免疫造成的氧化压力。研究结果为深入理解细菌转录调控机制及新型抗菌药物的开发提供重要依据。

    稿件来源:中山眼科中心 | 作者:范心 | 编辑:金凤 | 发布日期:2015-05-27 | 阅读次数:

    该合作团队有机结合生物实验与计算模拟,积极探索表观遗传与转录调控的相互联系,以及它们在胚胎发育与疾病产生中扮演的作用。为进一步靶向新的表观遗传与转录调控靶标,开发高效特异的小分子活性候选化合物提供了理论基础。

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    仅三年来,两个课题组通力合作,在表观遗传分子机制和相关药物发现研究中取得一系列进展,除上述两项合作外,其他合作正在进行中。这些合作研究,促进了药物所表观遗传研究。合作研究得到了NIH、中科院“干细胞与再生医学”战略先导专项、973、863以及上海市科委“非政府间国际合作”项目的部分资助。

    近日,我校中山眼科中心魏来教授研究团队与清华大学医学院董晨教授团队共同发表了表观遗传学领域的重要研究成果。该成果发表于2015年4月7日的国际权威期刊Immunity杂志(SCI影响因子19.748,CELL子刊)上,通讯作者为魏来、董晨。该成果发现,促进DNA去甲基化的Tet2蛋白可以特异性的激活CD4 T细胞中几个关键细胞因子基因的表达,揭示了DNA甲基化修饰如何调节辅助性T细胞分化和功能的关键分子机制。 表观遗传学调控对于CD4 T细胞的分化和功能起到决定性作用。DNA甲基化是一种常见的表观遗传学修饰,广泛参与了细胞内基因表达的抑制性调节。近几年,科学家们的研究重心逐渐从4种基本碱基转移到其他经过修饰的碱基,从5-甲基胞嘧啶(5mC)、5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)、5-甲酰基胞嘧啶(5fC)到5-羧基胞嘧啶(5caC)。这四种经过修饰的碱基也被称为“新四大碱基”。它们共同组成的DNA甲基化-去甲基化的循环是一种重要的表观遗传调节基因表达途径。Tet蛋白能够将哺乳动物基因组中的5mC逐步氧化成5hmC、5fC和5caC。胸腺嘧啶糖苷酶(TDG)能够选择性识别和切除5fC和5caC,使其恢复为普通胞嘧啶。然而,Tet蛋白家族(包括Tet1、Tet2、Tet3)介导的DNA去甲基化过程在免疫应答中起到了什么样的作用并不明确。 魏来、董晨研究团队全面分析了5hmC和5mC在CD4 T细胞基因组中的分布情况。他们发现,5hmC位于种系特异性标记基因的转录调控区域。Tet2蛋白被招募到这些含有5hmC的区域,和关键转录因子一同调控标记基因的表达。如果去除T细胞中的Tet2蛋白,细胞因子的表达会明显降低,而且Tet2在自身免疫疾病中也控制着T细胞的细胞因子生产。该研究不仅揭示了表观遗传修饰DNA甲基化-去甲基化调控T细胞功能中的重要作用,更为DNA甲基化调节药物治疗炎症性免疫疾病提供了理论依据。

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